Капсулы тамифлю

Капсулы тамифлю

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором фермента нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа A и B. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа A и B в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах аналогичных приему человеком 75 мг 2 раза/сут.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0.1 нМ до 1.3 нМ, для гриппа В было 2.6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В — вплоть до 8.5 нМ.

Клинические исследования

Лечение гриппа

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше. Были отобраны те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 ч, у которых была лихорадка ≥37.8°, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5.2 дня (95% доверительный интервал 4.9-5.5 дня) до 4.2 дня (95% доверительный интервал 4.0-4.4 дня; p ≤ 0.0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12.7% (135/1063) в группе плацебо до 8.6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (p =0.0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска. Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у лиц пожилого возраста (≥65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пациентов пожилого возраста, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (p = 0.0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир, — 14% (16/118) (p = 0.5976).

Лечение гриппа у детей. В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), у которых была лихорадка (≥ 37.8°C) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% — гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление здоровья и способности к деятельности и отсутствие температуры, кашля и насморка) на 1.5 дня (95% доверительный интервал 0.6-2.2 дня; p < 0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26.5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе принимавших осельтамивир (p=0.013).

В другое исследование были включены 334 больных бронхиальной астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53.6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции ОФВ1 увеличивался на 10.8% в группе пациентов, принимавших осельтамивир, по сравнению с 4.7% в группе плацебо (p=0.0148).

Европейское агентство лекарственных средств (EMA) отсрочило необходимость подавать результаты исследований Тамифлю в одной или более подгруппах педиатрической популяции больных гриппом.

Лечение инфекции гриппа B. В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции заразились гриппом В; по данным различных исследований эта пропорция ранжируется от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0.7 дня (95% доверительный интервал 0.1- 1.6 дня; p=0.022) и продолжительность лихорадки (≥37.8°C), кашля и насморка на один день (95% доверительный интервал 0.4-1.7 дня; p < 0.001), по сравнению с плацебо.

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа, приобретенного естественным путем, была показана в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для предупреждения гриппа (number needed to treat — NNT).

Постконтактная профилактика. В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12.6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг 1 раз/сут, в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% доверительный интервал (ДИ) 6-16], p≤0.0001]). У лиц, контактировавших со случаями настоящего гриппа, количество случаев, значение NNT составляло 10 (95% CI 9-12) и у всех участников исследования (ITT) 16 (95% CI 15-19), вне зависимости от инфекции в первом случае.

Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа, полученного естественным путем, продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики, до 7% (10/135) в группе, получивших профилактику (62.7% уменьшение [95% ДИ 26-81.2; p=0.0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе, получавших профилактику (58.5% уменьшение [95% ДИ15.6-79.6; p = 0.0114]).

В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у них заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе, получавших профилактику (64.4% уменьшение (95% ДИ 15.8-85; p=0.0188). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе, получавших профилактику (80.1% уменьшение (95% ДИ 22- 94.9; p=0.0206)). Во всей педиатрической популяции NNT составляло 9 (95% CI 7-24) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) соответственно во всей популяции (ITT) и среди педиатрических контактных лиц источников заражения (ITTII).

Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения. В двух других исследованиях принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые. Объединенный анализ этих исследований показал, что прием осельтамивира в дозе 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4.8%) в плацебо группе до 6/520 (1.2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1.6-5.7); p=0.0006) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании, проведенном среди лиц пожилого возраста, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение осельтамивира в дозе 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4.4%) в группе плацебо до 1/276 (0.4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение 95% [ДИ 1.5-6.6]; p=0,0015. NNT в этом исследовании составляло 25 (95% CI 23-62).

Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов (195 — плацебо,193 — осельтамивир), 87 пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (43 — плацебо, 44 — осельтамивир), пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в т.ч. 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение HAI титра. Частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2.9% (7/238) в группе плацебо и 2.1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ — 2.3% — 4.1%; р = 0.772).

Для оценки уменьшения риска возникновения осложнений никаких специфических исследований не проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования. Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований, спонсированных фирмой Рош. У всех пациентов носителей вируса, устойчивого к осельтамивиру, носительство было временным, клиренс вируса был нормальным, и не наблюдалось клинического ухудшения.

Популяция пациентов Пациенты с мутациями чувствительности (%)
Определение фенотипа* Определение гено- и фенотипа*
Взрослые и подростки 4/1245(0.32%) 5/1245(0.4%)
Дети (1-12 лет) 19/464(4.1%) 25/464 (5.4%)

*Полное определение генотипа не проводилось во всех исследованиях.

На данный момент отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной с использованием Тамифлю в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного исследования профилактики у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась

Клинические данные и данные наблюдений. Естественные мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных без воздействия осельтамивира. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала широко распространенной. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у > 99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Результаты доклинических исследований

Стандартные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека.

Обычные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, на которых проводилось исследование. Сравнивая допустимые границы концентраций с концентрациями, которые ожидаются при приеме в дозах предполагаемых для людей, эти данные не изменяют соотношение риска и пользы при применении Тамифлю® по зарегистрированным показаниям.

Изучение тератогенности было проведено на крысах и кроликах соответственно в дозах до 1500 мг/кг/сут и 500 мг/кг/сут. Не отмечалось повреждающего действия на развитие плода. У крыс было проведено исследование фертильности с дозами до 1500 мг/кг/сут, которое не продемонстрировало неблагоприятного влияния на какой-либо пол. В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах при дозе 1500 мг/кг/сут отмечалось удлинение родов:

  • граница безопасности между концентрацией, достигаемой у человека и наивысшей дозой (500 мг/кг/сут) у крыс была 480-кратной для осельтамивира и 44-кратной для активного метаболита. Концентрация осельтамивира в крови у плода крыс и кроликов составляла примерно 15-20% от материнской.

    У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. На основании данных, полученных в опытах на животных, производные значения составляют 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут.

    У морских свинок исследовалось возникновение сенсибилизации кожи в отношении осельтамивира с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение осельтамивиром, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.

    Осельтамивира фосфат в очень высоких однократных пероральных дозах (до 1310 мг/кг) не оказывал воздействия на взрослых крыс, однако эти дозы были токсичны у молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти эффекты отмечали при дозах 657 мг/кг и более. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных реакций не отмечено, в т.ч. и при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.



Источник: www.vidal.by


Добавить комментарий