Пирацин

Пирацин

 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается лечения прогрессирующей и осложненной близорукости. Для этого предложено средство, представляющее собой биорастворимый полимер с гидрофильной пластифицирующей добавкой, содержащее в качестве лекарственного средства пирацин при определенном количественном соотношении ингредиентов. Способ позволяет повысить эффективность лечения прогрессирующей и осложненной близорукости за счет местного пролонгированного неинвазивного воздействия на метаболизм оболочек глаза.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для консервативного лечения прогрессирующей и осложненной близорукости и некоторых других заболеваний глаз.

Одной из основных причин значительного снижения зрительных функций являются дистрофические изменения глазного дна, наблюдающиеся при осложненной близорукости и других заболеваниях глаз, в частности, диабетической ретинопатии, возрастной макулодистрофии и др. Клинические исследования последних лет показали, что при прогрессирующей миопии более чем в 40% случаев уже в детском и подростковом возрасте развиваются осложнения — периферические и даже центральные дистрофии, частота которых существенно нарастает с увеличением возраста, степени миопии и длительности ее течения (Е.П. Тарутта, 1993). В то же время, своевременно проведенные лечебно-профилактические мероприятия могли бы во многих случаях предотвратить возникновение этих осложнений или оказать тормозящее влияние на их развитие. Как показали углубленные исследования патогенеза прогрессирующей и осложненной миопии, одним из существенных факторов, влияющих на обменные процессы в структурах миопического глаза, является уровень цинка. Этот микроэлемент участвует в синтезе ДНК и РНК, играет значительную роль в поддержании иммунного статуса, входит в состав важнейших ферментов, регулирующих как общий, так и глазной метаболизм (А.П. Авцын, 1987, I. Leopold, 1978). Из всех специализированных тканей организма человека наиболее высокий уровень цинка отмечается в хориоидее и сетчатке и, в первую очередь, в ее пигментном эпителии, деструкция которого является начальным этапом развития дистрофии сетчатки (R.M. Russel et al., 1983). При дефиците цинка нарушается нормальный метаболизм фоторецепторов, развиваются патологические изменения на периферии сетчатки, вследствие чего снижается темновая адаптация и нарушаются другие зрительные функции (P. Toskes et al., 1979). Кроме того, цинк принимает участие в синтезе белков, в частности, коллагена, основного протеина склеральной оболочки глаза, растяжение которой является ведущим патогенетическим звеном прогрессирования миопии. При миопии установлено как общее, так и местное нарушение обмена цинка: выявлено его аномальное содержание в волосах и в слезной жидкости детей и подростков с прогрессирующей миопией, а также существенное снижение его уровня в склере и сосудистой оболочке миопического глаза (Е. Н. Иомдина, 2000). Дефицит цинка, обладающего также антиокислительными свойствами, может быть причиной ослабления системы антиоксидантной защиты как организма в целом, так и тканей глаза, что влечет за собой повреждение клеточных мембран продуктами перекисного окисления липидов. В связи с этим, системная терапия комплексами микроэлементов, содержащих цинк, или другими соединениями цинка (например, комплексом адрузен цинко) приобретает в настоящее время достаточно широкое распространение. Однако местное применение соединений цинка для направленной коррекции метаболических нарушений в тканях глаза и, прежде всего, в сетчатой и склеральной оболочках глаза до настоящего времени не осуществлялось. Это было связано как с недооценкой функциональной роли цинка в нормальном и патологическом метаболизме глазных структур при миопии и других глазных заболеваниях, так и с отсутствием адекватного соединения цинка, подходящего для безопасного и эффективного местного использования. Для осуществления местного пролонгированного воздействия цинка на ткани глаза нами предлагается использовать его координационное соединение с пиридоксином гидрохлоридом (препарат пирацин) в виде глазных лекарственных пленок (ГЛП с пирацином). Препарат пирацин, химическая формула динитроакво-трис-2-метил-3-окси-4,5ди/оксиметил-пиридино-цинк — Zn(СН)3(NО3)22O — разрешен для клинических испытаний фармкомитетом МЗ СССР (протокол 20 от 27.11.1987 г. ) при системном применении в качестве противолипидемического, антиатеросклеротического и антиангинального средства. В настоящее время известно средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза (патент RU 2055522, 10.03.1996 г., А 61 F 9/00, А 61 В 8/10), представляющее собой ГЛП с эмоксипином и пиридоксином гидрохлоридом. Однако данное средство, являющееся регулятором процессов перекисного окисления липидов, не содержит соединения цинка, поэтому не может восполнить его дефицит в тканях глаза и оказать тем самым направленного патогенетического воздействия на их функциональное состояние. Для нормализации метаболизма цинка в структурах глаза и повышения уровня их антиоксидантной защиты при прогрессирующей и осложненной близорукости предлагается средство ее консервативного лечения, содержащее биорастворимый полимер с гидрофильным пластифицирующим компонентом, отличающийся тем, что оно дополнительно содержит иммобилизованное соединение цинка с пиридоксином (пирацин) при следующих количественных соотношениях, мас.%: Пирацин — 4,0 — 15,5 Гидрофильный пластификатор — 3,1 — 4,9 Полимер биосовместимый — 68,5 — 90,5 Техническим результатом настоящего изобретения является получение местного пролонгированного неинвазивного средства профилактики и лечения прогрессирующей и осложненной близорукости и других заболеваний глаз, связанных с развитием дистрофических изменений глазного дна. Технический результат достигается тем, что в полимерном носителе депонируют координационное соединение цинка с пиридоксином (пирацин) и в виде глазных лекарственных пленок применяют для консервативного лечения осложненных форм близорукости и других патологических состояний глазного дна. Экспериментальные исследования, проведенные на 12 глазах кроликов породы «шиншилла», показали, что при применении в течение 15 дней данного средства содержание цинка в средах глаза, измеренное методом индукционно-связанной плазмы, повышается примерно в 1,5-2 раза. Кроме того, во влаге передней камеры и стекловидном теле снижается уровень радикалообразования и повышается антиокислительная активность (АОА). Уровень радикалообразования, который определяли методом хемилюминесценции (ХЛ) (3), снизился по сравнению с контролем (интактные глаза), составлявшим 0.12 мВ, до 0,7 мВ. В то же время показатель АОА этих внутриглазных жидкостей, который определяли методом, основанным на ингибировании влагой передней камеры или стекловидным телом окисления линоленовой кислоты кислородом воздуха в присутствии ионов Fe2+ (5), повысился, соответственно, с 34 до 46%, что свидетельствует об усилении антиоксидантной защиты в средах глаза. Морфологические исследования энуклеированных глаз кроликов после применения предложенного средства показали отсутствие какого бы то ни было его отрицательного воздействия на ткани глаза. Эффективность применения ГЛП с пирацином в качестве средства консервативного лечения прогрессирующей и осложненной миопии была подтверждена параллельными биохимическими и клиническими исследованиями. Предлагаемый состав лекарственного средства и эффективность его применения иллюстрируется следующими примерами его приготовления и клинического использования. Пример 1. В аппарат, вместимостью 1.0 л, при перемешивании последовательно загружают 95,0 г этилового спирта, 143,7 г полимера биосовместимого (89,2 мас.%), 4,8 г глицерина (3,0 мас.%) и в течение 40-60 мин вводят 544,0 г дистиллированной (деминерализованной) воды. Температуру в аппарате поддерживают в пределах 50-60oС. Через 2-4 часа раствор охлаждают до 25oС и в аппарат добавляют 12,5 г пирацина (7,8 мас.%). Перемешивание продолжают еще 0,5 часа. Затем раствор подвергают деаэрации любым известным способом, ровным слоем наносят на некорродирующую подложку и сушат при температуре не более 40oС до образования полимерной ленты или пластины, из которой формуют пленки овальной формы средней массой 16 мг. Пример 2. Аналогично описанному в примере 1, загружают 96 г этанола, 137,75 г полимера биорастворимого (86,1 мас.%), 6,0 г полиэтиленгликоля (3,75 мас.%) и в течение 40-60 мин вводят 544,0 г дистиллированной (деминерализованной) воды. Температуру в аппарате поддерживают в пределах 50-60oС. Через 4 часа раствор охлаждают до 25oС и в аппарат добавляют 16,25 г пирацина (10,15 мас.%). В дальнейшем поступают так, как описано в примере 1. При клинической апробации ГЛП с пирацином, проведенной у 15 пациентов 10-35 лет с дистрофическими изменениями периферии сетчатки на фоне близорукости, все пациенты отмечали их хорошую переносимость. Ни в одном случае не было зафиксировано аллергических или других побочных реакций. Объективно у всех больных отмечено повышение порога темновой адаптации, стабилизация рефракции и картины глазного дна. При динамическом наблюдении в течение 3 месяцев после проведенного курса лечения не появилось свежих дистрофических изменений сетчатки. Пример 3. Больной А., 10 лет. Диагноз: OU — миопия ср. ст., прогрессирующая, осложненная периферической витреохориоретинальной дистрофией. Рефракция OD sph-4,5 cyl-0,75 ах80o; OS sph-4,5 cyl-1,0 ax45o. Глазное дно: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие. ML — N. По периферии OD на 5 ч атрофический разрыв сетчатки, отграниченный лазер-коагулятом. На OS на 5 час свежее истончение без пигмента. При биохимическом исследовании слезной жидкости определено соотношение АОА/ХЛ=27,2 (при норме 30 и более), что свидетельствует о высокой вероятности неблагоприятного течения миопии у данного пациента (патент РФ 2133036 от 10.07.99). Содержание цинка в слезной жидкости составило 6,9 мкг/мл, что ниже нормальных показателей для мальчиков этой возрастной группы (10,383,14 мкг/мл). В течение 7 дней один раз в день на ночь пациент закладывал в нижний конъюнктивальный свод ГЛП с пирацином в оба глаза. Субъективно отмечена хорошая переносимость данной лекарственной формы. При контрольном обследовании слезы после проведенной терапии соотношение АОА/ХЛ нормализовалось и составило 31,0, уровень цинка повысился до 10,1 мкг/мл. Обследование через 3 мес не выявило изменений в рефракционном статусе, на глазном дне появилась тенденция к пигментации истончений. Пример 4. Больная Ш., 15 лет. Диагноз: OU — миопия выс. ст., прогрессирующая, осложненная периферической витреохориоретинальной дистрофией. Рефракция OD sph-8,0 cyl-0,5 ax28o; OS sph-8,25 cyl-0,25 ax10o. Глазное дно: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие. ML — рефлекс abs. По периферии OD почти циркулярно решетчатая дистрофия с множественными разрывами и локальным ablatio retinale на 10 ч, отграниченные лазер-коагулятами. По периферии OS почти циркулярная решетчатая дистрофия, множественные истончения и разрывы, отграниченные лазер-коагулятами. На 4, 6, 10, 12 часах — свежие атрофические разрывы сетчатки. Произведена профилактическая дополнительная лазер-коагуляция сетчатки. При биохимическом исследовании слезной жидкости определено соотношение АОА/ХЛ=18,2 (при норме 30 и более), что свидетельствует об очень высоком риске дальнейшего развития патологических изменений глазного дна у данной пациентки (патент РФ 2133036 от 10.07.99). Содержание цинка в слезной жидкости составило 5,7 мкг/мл, что ниже нормальных показателей для девочек этой возрастной группы (9,122,35 мкг/мл). В течение 7 дней один раз в день на ночь пациентка закладывала в нижний конъюнктивальный свод ГЛП с пирацином в оба глаза. Субъективно отмечена хорошая переносимость данной лекарственной формы. При контрольном обследовании слезы после проведенной терапии соотношение АОА/ХЛ повысилось до 26,3, уровень цинка нормализовался и составил 9,15 мкг/мл. При обследовании через 3 мес отмечена стабилизация процесса: не выявлено изменений ни в рефракционном статусе, ни в состоянии глазного дна. Таким образом, в результате применения ГЛП с пирацином на глазном дне не развиваются патологические изменения дистрофического характера, присущие осложненной миопии или другим ретинальным заболеваниям, либо отмечается стабилизация дистрофического процесса. Источники информации 1. Тарутта Е. П. Склероукрепляющее лечение и профилактика осложнений прогрессирующей близорукости у детей и подростков. Автореф. докт. дис. мед. наук, 1993, 51 с. 2. Иомдина Е.Н. Биомеханика склеры при миопии: диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция. Автореф. докт. дис. биол. наук, 2000, 48 с. 3. М. Ш. Промыслов, М.Л. Демчук, Л.В. Порядина, В.Г. Воронов. // Хемилюминесцентный метод исследования свободно-радикального окисления липидов в мозге кроликов при черепно-мозговой травме. // Вопросы мед. химии, 4, 1997, с. 208-211. 4. А.П. Авцын. Микроэлементозы человека // Клин. медицина, 1987, 65, 6, 36-43. 5. И.А. Арефьева, М.Л. Демчук, А.А. Артарян, Д.А. Мирсадыков, М.Ш. Промыслов.// Вопросы мед. химии, 1998, 4, 388-393. 6. R. M. Russel, M.E. Cox, N. Solomons. Zinc and the special senses.// Annals of Internal Medicine, 1983, 99, 227-239. 7. P. Toskes, W. Dawson, C. Curington et al. Non-diabetic retinal abnormalities in chronic pancreatitis // N. Engl. J. Med., 1979, 300, 942-948. 8. I. Leopold. Zinc deficiency and visual impairment // Amer. J. Ophthalmol., 1978, 85, 6, 871-875.

Формула изобретения

Средство консервативного лечения прогрессирующей и осложненной близорукости, содержащее биорастворимый полимер с гидрофильным пластифицирующим компонентом, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит иммобилизированное соединение цинка с пиридоксином (пирацин) при следующих количественных соотношениях, мас. %: Пирацин — 4,0 — 15,5 Гидрофильный пластификатор — 3,1 — 4,9 Полимер биорастворимый — 68,5 — 90,5

Источник: findpatent.ru


Добавить комментарий